Vilka genetiska varianter orsakar sjukdom?

GeneMate

I ett tidigare inlägg har vi introducerat begreppen benign/inte sjukdomsorsakande och sjukdomsorsakande genetisk variant samt begreppet variant av okänd betydelse (VUS). I det här inlägget kommer vi beskriva hur man går till väga för att komma fram till att en genetisk variant är benign eller sjukdomsorsakande.

Till följd av att det utförs fler och fler genetiska analyser så identifieras fler och fler unika genetiska varianter, det vill säga genetiska varianter som endast har identifierats hos en eller ett fåtal individer i världen. Detta har lett till ett behov av ett system som hjälper till att klassificera dessa varianter, vilket baseras på om de orsakar sjukdom eller inte. År 2015 publicerade American College of Medical Genetics and Genomics (förkortas ACMG) rekommendationer som hjälper oss att tolka genetiska varianter på ett strukturerat och likartat sätt.

Begreppet variant delas upp på en femgradig skala:

Klassificering av genetiska varianter

Betydelse

1. Benign

Orsakar inte sjukdom

2. Troligen benign

Sannolikheten att varianten inte orsakar sjukdom är högre än 90 procent. 

3. Variant av oklar signifikans (VUS)

Varianter som varken kan klassas som troligen benigna/benigna eller troligen patogena/patogena hamnar i denna kategori.

4. Troligen patogen

Sannolikheten att varianten orsakar sjukdom är högre än 90 procent. 

5. Patogen

Orsakar sjukdom

För att komma fram till var en genetisk variant hamnar på denna skala har ACMG tagit fram en rad olika kriterier som kan användas som bevis för att en variant antingen är benign, troligen benign, troligen patogen eller patogen.

En variant som förekommer hos fler än 5 procent av befolkningen kommer alltid att klassas som benign och i det fallet räcker det att enbart det kriteriet är uppfyllt.

Starka bevis för att en variant är benign är:

  • Varianten förekommer hos fler individer än vad som är förväntat utifrån hur vanlig sjukdomen i fråga är.
  • Varianten förekommer hos friska individer vid sjukdomar där man förväntar sig att alla som bär en sjukdomsorsakande variant blir sjuka.
  • Studier visar att proteinet som genen kodar för påverkas inte av varianten.
  • Varianten följer inte med en sjukdom i en familj, det vill säga att i en familj finns det både friska och sjuka som bär på samma variant.

Minst två av dessa måste vara uppfyllda för att kunna klassa varianten som benign.

Utöver dessa finns sju mindre starka bevis som stöder att varianten är benign. Varianter som enbart uppfyller några av dessa (minst två, alternativt, minst ett i kombination med ett starkt bevis) kommer att klassas som troligen benigna.

För att klassa en variant som patogen krävs alltid att minst två beviskriterier är uppfyllda, det finns alltså inte enbart ett kriterium som är tillräckligt för att säga att en variant är patogen. Dessa delas upp i väldigt starka bevis för att varianten är patogen, starka bevis, medelstarka bevis samt stödjande bevis. Några exempel på bevis kan du läsa nedan:

  • Varianten har hittats hos fler sjuka än hos friska.
  • Varianten förekommer inte hos friska individer i normalbefolkningen (eller är extremt ovanlig).
  • Studier visar att proteinet som genen kodar för påverkas av varianten.
  • Varianten följer med sjukdom i en familj, det vill säga att i en familj finns det enbart sjuka som bär på varianten.

Jämfört med klassificeringen av benigna varianter så finns det många fler möjligheter till kombinationer av beviskriterier för att klassa en variant som troligen patogen eller patogen. Nedan visar vi några exempel:

Patogen variant

  • 1 Väldigt Starkt + minst 1 Starkt
  • 1 Väldigt Starkt + minst 2 Medelstarka
  • 2 Starka
  • 1 Starkt + minst 3 Medelstarka

Troligen patogen variant

  • 1 Väldigt Starkt + 1 Medelstarkt
  • 1 Starkt + 1–2 Medelstarka
  • 1 Starkt + minst 2 Stödjande

De varianter som inte uppfyller beviskriterierna för att klassas som benigna, troligen benigna, troligen patogena eller patogena kommer att klassificeras som varianter med okänd signifikans (VUS). Detta betyder alltså inte att en VUS inte orsakar sjukdom, alternativt orsakar sjukdom, utan enbart att vi inte har tillräckligt med bevis för att klassa varianten som det ena eller det andra. Med tiden tillkommer förhoppningsvis nya bevis som gör att en VUS kan klassas om och därför är det viktigt att man regelbundet kontrollerar om det tillkommit fler bevis. Hos iCellate kontrollerar vi om det tillkommit något nytt bevis var sjätte månad.

Rekommendation från ACMG är att VUS:ar inte ska ligga till grund för kliniska åtgärder i form av kontrollprogram och testning av friska släktingar. En person som bär på en VUS kommer således i de flesta fall inte få någon åtgärd inom sjukvården. Därför har vi på iCellate valt att generellt inte svara ut VUS:ar.

I enstaka fall hamnar dock klassificeringen precis på gränsen mellan VUS och troligen patogen. Dessa VUS:ar klassificeras ibland i en egen sub-kategori som går under namn som VUS+ eller VUS suspicious. Om vi identifierar en sådan VUS, och där även familjehistorien av cancer indikerar att varianten skulle kunna vara sjukdomsorsakande i den familjen, kommer vi att svara ut VUS:en. Anledningen till detta är att individen ska få en möjlighet till vidare bedömning inom sjukvården. Om sjukvården bedömer att VUS:en borde utredas vidare kan de göra en så kallad segregationsanalys där man undersöker om den identifierade varianten främst identifieras hos sjuka i familjen (vilket i sig är ett beviskriterium som stöder att varianten är patogen).

Beställ GeneMate®