Monogen nedärvning
Vid monogen nedärvning förklaras en sjukdom av en sjukdomsorsakande genetisk variant i en enda gen. Dessa varianter är oftast ovanliga i befolkningen och även sjukdomarna/syndromen de orsakar är relativt ovanliga. Det finns olika former av monogen nedärvning. Här kommer vi att förklara autosomalt dominant och autosomalt recessiv monogen nedärvning.
Autosomalt dominant nedärvning
Vid denna form av nedärvning räcker det att man ärvt en sjukdomsorsakande variant från antingen sin (oftast sjuka) mamma eller pappa för att själv utveckla sjukdom. Det vill säga att endast en kopia av en gen behöver innehålla en sjukdomsorsakande variant för att individen själv ska bli sjuk. Förstagradssläktingar (föräldrar, syskon och barn) till en individ med en sjukdomsorsakande variant har vid dominant nedärvning 50 procent sannolikhet att själva vara bärare och därmed utveckla sjukdom.
Vid vissa dominant nedärvda sjukdomar, som Huntingtons sjukdom, kommer alla som bär på en sjukdomsorsakande variant att bli sjuka. Detta kallas för penetrans, vilket är detsamma som den genetiska variantens förmåga att orsaka sjukdom. Vid Huntingtons sjukdom, där alla bärare blir sjuka, är penetransen 100 procent. Vid dominant nedärvning, där inte alla som bär på en sjukdomsorsakande variant blir sjuka, brukar man tala om nedsatt penetrans. Detta är fallet för de flesta av de genetiska varianter som orsakar ärftlig cancer. Troligtvis förklaras nedsatt penetrans av att det finns andra skyddande genetiska faktorer, och kanske även miljöfaktorer, som i olika grad kompenserar för att individen har en kopia av en gen som inte fungerar. Detta är en förklaring till att en ärftligt orsakad sjukdom kan se ut att hoppa över generationer (vilket den dock inte gör genetiskt). Detta leder till att det inte alltid är tillräckligt att granska familjehistoria av cancer att identifiera ärftlig cancer i en familj .
Något som också komplicerar möjligheten att identifiera en dominant nedärvd sjukdom i en familj är att samma genetiska variant kan ge olika manifestation, det vill säga hur sjukdomen uttrycker sig. Ett exempel på en sådan sjukdom är neurofibromatos typ 1 (NF1). Vid denna sjukdom kan bärare av samma genetiska variant i en familj få helt olika symtom, som bland annat bröstcancer.
Även vid ärftlig cancer kan manifestationen skilja sig åt. Till exempel får vissa kvinnor med en sjukdomsorsakande variant i BRCA1 enbart bröstcancer, andra får enbart äggstockscancer och ytterligare andra både bröst- och äggstockscancer. Även kön påverkar manifestationen. Till exempel har män som bär på en sjukdomsorsakande variant i BRCA1 en liten förhöjd risk för prostatacancer, medan kvinnor som bär på samma variant har en kraftigt förhöjd risk för bröst- och äggstockscancer.
Autosomalt recessiv nedärvning
Vid recessiv nedärvning måste en individ ärvt en sjukdomsorsakande variant både sin (friska) mamma och pappa för att själv utveckla sjukdom. Det vill säga att båda kopiorna av en gen måste innehålla en sjukdomsorsakande variant för att individen själv ska bli sjuk. Det behöver inte vara exakt samma sjukdomsorsakande variant men de måste vara lokaliserad i samma gen. Om en individ utvecklar en recessiv sjukdom vet man att båda föräldrarna är friska bärare. Varje enskilt barn till ett par där båda är friska bärare har 25 procent sannolikhet att få två trasiga kopior av genen och därmed utveckla sjukdom.
Inom ärftlig cancer finns det ett ärftligt tarmcancersyndrom, MUTYH-associerad polypos (MAP), som ärvs recessivt. En annan recessiv sjukdom, som många nog har hört talas, om är cystisk fibros.
Polygen nedärvning
De flesta av alla sjukdomar och tillstånd ärvs inte genom monogen nedärvning utan orsakas av genetiska varianter i många gener. Dessa genetiska varianter är vanligt förekommande i den allmänna befolkningen och brukar benämnas polymorfismer. I och med att de är vanliga kommer det att finnas många individer som bär på dessa varianter som aldrig blir sjuka. Detta beror på att enbart en enda polymorfism har en minimal påverkan på sjukdomsrisk. Tillsammans kan dock en kombination av många polymorfismer öka risken för sjukdom.
Genom forskning, där man studerar hundratusentals genetiska varianter hos många tusentals individer, har man sett att vissa varianter är vanligare hos de som har en specifik sjukdom, jämfört med de som inte drabbats av sjukdomen. På samma sätt finns det genetiska varianter som skyddar mot att utveckla sjukdom.
Vanliga varianter påverkar även risken att insjukna i cancer. Det finns till exempel många familjer, där flera generationer har insjuknat i exempelvis bröstcancer, där det inte går att hitta en monogent nedärvd sjukdomsorskande variant som förklarar bröstcancern i familjen. Troligen orsakas bröstcancerfallen i en sådan familj av en stor mängd riskpolymorfismer, vilket leder till att det i dessa familjer kommer det att finnas en förhöjd risk för bröstcancer hos friska nära släktningar till någon som insjuknat i bröstcancer. Jämfört med en monogent nedärvd sjukdomsorsakande variant är det svårare att uppskatta risken att drabbas av cancer med hjälp av ett genetiskt test som analyserar polymorfismer. Därför används inte heller genetisk testning av vanliga varianter i klinisk testning inom sjukvården i dagsläget. I stället använder man sig av familjehistorien av cancer för att uppskatta risken för friska att insjukna i cancer. Men inom en inte alltför avlägsen framtid kommer sannolikt genetisk testning av vanliga varianter att hjälpa oss att förfina dessa riskuppskattningar.
